W artykule opublikowanym w czasopiśmie »Nature Immunology« opisano, w jaki sposób zespół naukowców zdiagnozował 12-letniego pacjenta cierpiącego od urodzenia na nawracające, zagrażające życiu infekcje. Troje z sześciorga rodzeństwa pacjenta zmarło w ciągu dwóch pierwszych lat życia z powodu tego samego, jak się wydaje, zaburzenia. Naukowcy podejrzewali, że winowajcą może być schorzenie genetyczne. „Przeprowadzone przez nas analizy genomu pacjenta i jego rodziców rzeczywiście potwierdziły, że zaburzenie chłopca ma przyczyny genetyczne” – stwierdziła dr Elisabeth Salzer, naczelna autorka artykułu.
Przyczyną genetyczną jest konkretnie błąd w genie RASGRP1, z powodu którego gen ten jest nieaktywny. Do tej pory ten typ mutacji nigdy nie był zgłaszany, w sytuacji kiedy zdrowi rodzice i rodzeństwo są nosicielami jednej zmutowanej kopii genu i jednej prawidłowej, która kompensuje wadliwy gen. W tym przypadku pacjent odziedziczył jednak po jednej zmutowanej kopii od każdego z rodziców.
Pacjent cierpi na pierwotny niedobór odporności, który wiąże się z nową kombinacją defektów podstawowych elementów układu immunologicznego, zwłaszcza takich jak komórki T, komórki B oraz komórki NK (naturalni zabójcy). Do tej pory nie badano roli, jaką pełni RASGRP1 w organizmie człowieka.
Aby ustalić, jakie mechanizmy mogą skutkować niezdolnością pacjenta do zwalczenia infekcji, zespół IMMUNOCORE z Wiednia, Austria, nawiązał współpracę z laboratorium dr. Jordana Orange''a z Baylor College of Medicine w Houston, Teksas. „Charakterystyka kliniczna pacjenta sugerowała, że niektóre z wadliwych mechanizmów immunologicznych w jego schorzeniu są takiego typu, jakie badamy w naszym laboratorium” – zauważył dr Orange. „Skorzystaliśmy z naszej wiedzy eksperckiej w zakresie technik obrazowania ilościowego i wysokorozdzielczego, aby przeanalizować skutki mutacji RASGRP1 w komórkach NK”.
Grupa z Baylor ustaliła, że RASGRP1 ma znaczenie dla funkcjonowania dyneiny w komórkach NK. Dyneina jest białkiem motorycznym, którego zadanie polega na transportowaniu organelli wewnątrz komórek. „Podobnie jak pojazdy silnikowe wożące ludzi po mieście, białka motoryczne, takie jak dyneiny zajmują się dostarczaniem komponentów komórkowych tam, gdzie mają trafić” – wyjaśnia Orange. „Komórki NK są mocno uzależnione od systemu transportu zapewnianego przez dyneiny, gdyż umożliwia on wydzielanie trucizn do nieżyjących i zarażonych na przykład wirusami komórek, aby je zniszczyć. W tej chorobie, „pojazdy silnikowe” nie funkcjonują prawidłowo; trucizna nie może zostać przetransportowana do zarażonych wirusem komórek, a przez to pacjent nie może pozbyć się infekcji”.
Badania przeprowadzone w laboratorium Orange’a wskazały na powiązanie funkcjonalne między wadami komórek NK a dyneiną, co w świetle innych spostrzeżeń skłoniło austriacki zespół IMMUNOCORE do podjęcia próby leczenia pacjenta lekiem o nazwie lenalidomid. Szczęśliwie lek wykazał potencjał do odwrócenia niektórych skutków mutacji RASGRP1.
„Cały proces – od odkrycia defektu genu leżącego u podstaw rzadkiej choroby, przez analizę mechanizmu wywołującego chorobę, po opracowanie spersonalizowanej terapii – przynosi znacznie więcej aniżeli tylko pomoc chorym pacjentom” – stwierdził dr Kaan Boztug, naczelny autor artykułu. „W zasadzie każdy przypadek, taki jak niedobór odporności tego młodego pacjenta, dostarcza nowych, dogłębnych spostrzeżeń na temat organizmu człowieka, torując drogę do medycyny precyzyjnej”.
Więcej informacji:
strona projektu w serwisie CORDIS
poleca:
