Długoterminowe podawanie nikotyny skutkuje zmianami neuronalnymi i behawioralnymi, z powodu których nawet po długotrwałej abstynencji istnieje ryzyko powrotu do nałogu. Naukowcy z UE badali mechanizmy genetyczne tego zachowania na organizmie modelowym.
Uzależnienie od leków wpływa na układy nagrody w mózgu poprzez niepoznane jeszcze do końca procesy adaptacji molekularnej i komórkowej. Coraz więcej danych wskazuje, że szlaki małych RNA (mikroRNA i małych interferencyjnych RNA) uczestniczą w zachowaniach związanych z nałogiem. Nie wiadomo jeszcze, wobec których genów są one skierowane.
Finansowany przez UE projekt CELNIC (Role of gene silencing pathways in C. elegans nicotine dependence) badał rolę komponentów genetycznych w uzależnieniu od nikotyny. W projekcie korzystano z nicienia Caenorhabditis elegans, stanowiącego dobrze poznany model uzależnienia od nikotyny oraz wykazujący szybką odpowiedź, adaptację, odstawienie i uczulenie.
W projekcie CELNIC zidentyfikowano geny i białka, które są regulowane różnicowo po narażeniu na nikotynę. Naukowcy korzystali w tym celu z metod proteomicznych i genomicznych na dużą skalę. Identyfikacja białek regulowanych w górę lub w dół była możliwa dzięki znakowaniu aminokwasów stabilnymi izotopami w hodowli komórkowej (SILAC), ilościowej technice proteomicznej na bazie spektroskopii mas.
Uczestnicy projektu odkryli, że przedłużające się narażenie na nikotynę powodowało regulację w dół 35 białek i w górę — 101 białek. Białka te uczestniczą w różnych procesach biologicznych, takich jak wzrost, rozmnażanie lub odpowiedź na stres. Niektóre z nich są częścią maszynerii interferencyjnej małych RNA.
Na poziomie genetycznym stwierdzono różnice w aktywności 373 genów pod wpływem niskich lub wysokich dawek nikotyny. W projekcie CELNIC wykryto 120 genów reagujących na narażenie na niskie dawki i 352 genów reagujących na wysokie dawki nikotyny. Spośród tych genów 99 było wspólnych dla obu poziomów dawkowania. Porównanie danych ze spektrometrii mas i badań mikromacierzowych pozwoliło zidentyfikować czynniki genetyczne regulowane różnicowo na poziomie transkrypcyjnym i translacyjnym po przedłużonym narażeniu na nikotynę.
Co jeszcze istotniejsze, projekt CELNIC pozwolił ujawnić mechanizmy działania maszynerii mikroRNA i jej regulacji przez receptory acetylocholinowe w procesie powstawania zachowań związanych z nałogiem. Kolejnym etapem będzie zbadanie roli różnicowo regulowanych genów i białek w modelu myszy lub liniach komórek ludzkich. Odkrycie roli szlaków wyciszania genów w uzależnieniu od nikotyny będzie mieć znaczenie w leczeniu nałogów i zapobieganiu ich nawrotom.
poleca:
