Neurobiologia depresji

MIĘDZY STATYSTYKĄ A TRAGEDIĄ

Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), cierpi na nią ok. 120
mln ludzi. Liczba ta systematycznie wzrasta. Wzrastają też koszty
leczenia. Spadek aktywności zawodowej chorych oraz wydatki
związane z terapią w Unii Europejskiej pochłaniają rocznie ok. 105
mld euro. W samej Polsce - ok. 17 mld zł.

"Depresja to dramat osób nią dotkniętych, tragedia rodzin
samobójców, ogromne koszty społeczne. Biologiczne uwarunkowania
tej choroby wiążą się z zaburzeniami funkcji mózgu, a więc z
zaburzeniami funkcji pojedynczych neuronów oraz wzajemnych
interakcji pomiędzy sieciami neuronalnymi. Neurobiologia może
zatem przyczynić się do wyjaśnienia podłoża tego schorzenia i
wskazać nowe możliwości leczenia" - wyjaśnia dr Beata Legutko,
neurobiolog z Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie.

W SIDŁACH CHOROBY

Zdefiniować depresję jest niezmiernie trudno, u każdego bowiem
przebiegać może ona inaczej. Zwykle opisywana jest jako utrata
zainteresowania czymkolwiek wraz z niemożnością doznawania
jakiejkolwiek przyjemności (anhedonia).

Objawia się obniżeniem nastroju, sprawności intelektualnej oraz
szeregiem dolegliwości somatycznych. Większość chorych ma poczucie
beznadziei, bezwartościowości własnej osoby i swojego życia,
bezradności, smutku, lęku, winy, rozpaczy. Często obserwuje się
brak apetytu lub nadmierne objadanie się, spowolnienie lub
zwiększenie aktywności ruchowej, zanik libido, apatię, nawracające
zmęczenie, poty, bóle o różnej lokalizacji, problemy trawienne.
Słowem, nie tylko dusza, ale i ciało jest chore.

"Od wielu lat naukowcy na całym świecie próbują poznać mechanizm
tej choroby. Niestety, nie jest to łatwe. Wydaje się, że może ona
mieć co najmniej kilka przyczyn, m.in. genetycznych, ale i
środowiskowych, w tym stres, urazy emocjonalne, zaburzenia
hormonalne, zakażenia wirusowe. To one uruchamiają mechanizmy - na
poziomie biochemicznym, komórkowym i tkankowym - prowadzące do
powstania klinicznego obrazu choroby" - tłumaczy ekspert.

Liczne badania pozwoliły odkryć, że u chorych na depresję dochodzi
do zaburzeń głównych mózgowych szlaków przekazywania informacji,
szczególnie tych, w których neuroprzekaźnikami są noradrenalina,
serotonina, dopamina oraz kwas glutaminowy.

Już przed laty wiedza ta pozwoliła zastosować szereg leków.
Niestety, nie pomagają one 30-40 proc. chorym. Dla tych
"pechowców" opracować trzeba jakiś nowy lek, którego mechanizm
działania stanowiłby alternatywę dla dotychczas stosowanych. Aby
to osiągnąć, konieczne jest nowe podejście do problemu oraz
wielokierunkowe badania, prowadzone, z jednej strony, na hodowlach
neuronów z różnych struktur mózgowych, z drugiej - w zwierzęcych
modelach depresji, na specjalnie wygenerowanych liniach
genetycznie zmodyfikowanych myszy.

"Takimi właśnie badaniami zajmujemy się wraz z naszymi niemieckimi
partnerami - zespołem prof. Klausa Unsickera z Uniwersytetu w
Heidelbergu i zespołem prof. Kerstin Krieglstein z Uniwersytetu w
Getyndze" - mówi dr Legutko, polska koordynator międzynarodowego
projektu badawczego pt. "Badania korelacji molekularnych i
komórkowych w mechanizmie depresji, ze szczególnym uwzględnieniem
roli czynników troficznych FGF i TGF-a w hipokampie i ciele
migdałowatym".

NADZIEJA W CZYNNIKACH WZROSTU

Międzynarodowe badania mają zweryfikować sformułowaną niedawno
hipotezę, zgodnie z którą patologie ośrodkowego układu nerwowego
(w tym depresja) mogą być wynikiem niedoboru tzw. czynników
wzrostowych (neurotroficznych), stymulujących wzrost tkanki
nerwowej w zdrowym organizmie, a także odpowiedzialnych za jej
"kondycję" oraz plastyczność synaptyczną (m.in. zdolność
wytwarzania nowych połączeń między neuronami).

Słuszność tej teorii potwierdzają wyniki badań, które m.in.
wskazują na redukcję objętości niektórych struktur mózgu
pojawiającą się u zwierząt w modelach doświadczalnych (podobnie
jak to ma miejsce u pacjentów z depresją). Obraz taki może
odpowiadać niedoborowi czynników troficznych.

Dotychczas obszernie udokumentowano rolę czynnika BDNF w
patogenezie depresji i w terapeutycznym działaniu leków
przeciwdepresyjnych. Na przykład, w badaniach klinicznych
stwierdzono obniżony poziom BDNF w surowicy krwi u pacjentów ze
zdiagnozowaną depresją, a w badaniach post mortem (na mózgach
ludzkich) wykazano podwyższony poziom białka BDNF w hipokampie
pacjentów poddanych terapii lekami przeciwdepresyjnymi.

"Celem naszych badań było scharakteryzowanie roli w
patomechanizmie depresji dwóch innych czynników wzrostowych - FGF-
2 i TGF-b - które ze względu na swoją szeroką aktywność również
mogą mieć znaczenie w procesach neuropsychopatologicznych.
Szczególną uwagę zwróciliśmy na ich działanie w hipokampie i
jądrach migdałowatych, a więc strukturach mózgu, które odgrywają
istotną rolę w patogenezie depresji" - tłumaczy ekspert.

W zwierzęcym modelu depresji, naśladującym wiele zmian
obserwowanych u chorych ludzi (wywołanym usunięciem opuszek
węchowych u myszy), monitorowano zmiany morfologii neuronów,
procesy obumierania komórek nerwowych i procesy warunkujące ich
przeżywanie. Ponadto, badano (w tym modelu) zdolność leków
przeciwdepresyjnych i podawanych domózgowo czynników troficznych
do odwracania zmian neurodegeneracyjnych w mózgu. W kilku testach
analizowano zachowanie zwierząt, zarówno tych, u których
eksperymentalnie "wywołano" depresję, jak i tych, u których
zastosowano wspomniane wcześniej czynniki troficzne w celu
zahamowania jej objawów.

DŁUGA DROGA DO APTEK

"Uzyskane wyniki są bardzo interesujące. Wraz z niemieckimi
kolegami dowiedliśmy, że badane przez nas czynniki troficzne FGF i
TGF-b mogą odgrywać znaczącą rolę w patomechanizmie depresji, jak
również w mechanizmie działania leków przeciwdepresyjnych" - nie
kryje zadowolenia dr Legutko.

Po pierwsze wykazano, iż eksperymentalna "depresja", w tym
niekorzystne zmiany behawioralne, były znacząco zmniejszone przez
białko FGF-2, podawane domózgowo. Po drugie, w zastosowanym
modelu, stwierdzono wyraźne procesy obumierania neuronów w mózgach
myszy, które w znacznym można było wyhamować podając czynnik FGF-
2.

Z drugiej strony, czynnik FGF-2 wydaje się odgrywać ważną rolę w
mechanizmie działania leków przeciwdepresyjnych, na co wskazuje
brak działania tych leków w eksperymentalnej "depresji" u myszy z
wyłączonym genem FGF-2.

Polsko-niemiecki zespół dowiódł również w badaniach na komórkach
hipokampa i jądra migdałowatego, że wiele powszechnie stosowanych
leków przeciwdepresyjnych wpływa na regulację syntezy, transportu
i uwalniania czynnika TGF-b. Jednak jednoznaczne określenie
znaczenia tego czynnika w badanych procesach wymaga dalszych badań.

"Jakkolwiek trudno jeszcze mówić o pewności, to mamy wielką
nadzieję, że nasze badania przyczynią się do opracowania nowej
generacji leków przeciwdepresyjnych, które, podnosząc poziom
czynników troficznych w mózgu, zwalczą chorobę. Niestety, od badań
eksperymentalnych do aptecznych półek droga jeszcze daleka.
Czynniki troficzne nie przenikają przez tzw. barierę krew-mózg, a
trudno sobie wyobrazić podawanie pacjentom leków domózgowo, tak
jak zwierzętom doświadczalnym. Jedyną możliwą drogą wydaje się być
znalezienie sposobu na zmuszenie mózgu osób chorych do produkcji
wystarczającej ilości własnych białek FGF i TGF-â. Jak to zrobić?
Będzie to wymagać jeszcze wielu lat badań" - nie kryje dr
Legutko.(PAP)